文/北京集佳知识产权代理有限公司 韩宏星

　　摘要：本文探讨了世界主要国家临床试验公开内容对专利新颖性和创造性的影响及相关判例，初步探讨临床试验公开在不同法域对专利申请可专利性的影响。临床试验公开可能构成现有技术，从而影响专利的新颖性和创造性。缺乏试验结果的临床试验方案公开则可能因提供合理的成功预期而影响创造性。各国在判断标准和实践中存在着差异，但普遍强调公开内容的充分性和可获取性。

　　关键词：床试验；新颖性；创造性；成功预期；试验方案

　　1. 引言

　　随着医药研发的快速发展，临床试验数据的公开与专利保护之间的关系日益受到关注。临床试验作为新药研发的关键环节，其公开内容可能对后续专利申请的新颖性和创造性产生重要影响。本文通过分析主要法域的相关法律规定和典型案例，探讨临床试验公开对专利授权的影响，为知识产权从业者和申请人尤其是医药企业申请人提供参考。

　　2. 临床试验公开与专利保护

　　2.1 临床试验公开的定义与范围

　　临床试验是新药研发过程中不可或缺的环节，其公开内容包括试验方案、受试者信息、试验结果等。这些信息的公开可能通过多种途径实现，如政府网站上的临床试验注册平台（如ClinicalTrials.gov）、学术期刊、会议报告、患者的知情同意书、新闻稿甚至制药企业自己的网页、宣传资料等。

　　2.2 临床试验公开与专利保护的冲突与平衡

　　对于研发导向的制药企业来说，通常，化合物发明作为基础的第一代发明，临床试验产生的结果和数据可以成为用来延续保护期的第二代或第三代专利申请的基础，这些专利申请可以从战略上延长药品的市场独占期。这些专利申请可以包括例如治疗方法、特定患者人群的治疗、配方以及给药方案等。

　　然而，临床试验过程中的不当公开则可能为后续专利申请的可专利性带来风险。临床试验公开与专利保护之间存在复杂的关系。一方面，及时公开临床试验数据是药品注册和伦理的要求，有利于促进科学进步和公众健康；另一方面，过早或不当的公开则可能损害申请人的专利权益，特别是具有重要商业价值的专利申请。

　　3. 关于新颖性

　　将专利申请日之前的公开视为构成“现有技术”，这是全球专利实践一致的做法。对于一项临床试验公开来说，要破坏专利申请的新颖性，需要它公开权利要求的每一个特征。

　　3.1 关于临床试验方案

　　在很多国家，包括中国、美国、欧洲、澳大利亚和新西兰等，临床试验方案是集中收录在可公开访问的数据库中的，并可根据需要进行注册和访问。因此，这些内容有可能作为公开出版物成为现有技术。这里需要注意的一个关键问题是，对于临床试验方案而言，其披露的是一种假设（事先研究计划），而不是一个有数据或结果的方案。对于这种在没有最终数据或证据的情况下，对于尚未证实的方案的披露，是否会被视为破坏相关权利要求的新颖性的现有技术，各国观点存在着明显差异。

　　在欧洲，通常认为基于临床假设的临床试验公开可能不会破坏新颖性，但有可能破坏创造性。医疗用途权利要求（特别是第二医疗用途权利要求，实践中常写成用途限定产品的形式）的新颖性已被上诉委员会通过临床试验方案（以及对尚未开展的研究的类似描述）所确认。例如，在T239/16 案中，上诉委员会认定权利要求具有新颖性，因为发给参与临床试验研究的患者的信件中尽管包含了关于该临床试验的信息，但被认为“仅仅是一项临床研究计划”。由于所考虑的权利要求是医疗用途权利要求，该文件“不可能破坏新颖性，因为该研究的结果并未披露，因此也没有披露任何临床益处，这与T 158/96、T 1859/08和T 2506/12号决定中的情况类似。”

　　在美国，情况不是非常确定，由于个案的特殊性会导致不同结论。在百时美施贵宝公司vs F H 福尔丁有限公司 [2000] FCA 316（百时美施贵宝案）中，联邦法院认定，与一种化合物安全性相关的一期临床试验的披露，并没有使治疗方法权利要求缺乏新颖性。从本质上讲，该披露与疗效数据无关，因此该披露并未预见到所主张的治疗方法中化合物的有效性。在迈兰案中，法院认为百时美施贵宝案的情况有所不同，因为所考虑的一期临床试验方案仅与剂量有关，且目的是确定安全剂量水平.

　　迄今为止，美国的司法判例在很大程度上认为，在没有任何与安全性和有效性相关的特定权利要求限制的情况下，这方面的问题属于美国食品药品监督管理局（FDA）的管辖范围，而不属于专利法的范畴。在最近的一个例子中，美国联邦巡回上诉法院在United Therapeutics Corp. v. Liquidia Technologies, Inc., 74 F.4th. 1360 (2023)一案中维持了地区法院的判决，即拒绝将安全性和有效性限制纳入到记载 “用治疗有效剂量治疗肺动脉高压” 的权利要求中。法院认为，虽然 “治疗有效剂量” 是指在单次治疗过程中给予的能使患者病情改善的剂量，但法院并不认为任何额外的有效性或安全性限制会被纳入到整个权利要求中。

　　美国专利审判和上诉委员会（PTAB）的一项判决（IPR2022-00578）在临床试验披露的背景下考虑了这一问题。相关权利要求涉及一种治疗类风湿关节炎患者的方法，包括以固定剂量皮下注射抗白细胞介素- 6（IL-6）抗体（托珠单抗）。这些权利要求被认定被一份披露了该抗体和剂量的临床试验方案破坏了新颖性，然而该方案并未披露结果（即对患者的实际治疗情况）。专利权人认为，“治疗” 需要显示出安全有效的治疗益处。因此，仅仅披露一份未证明在治疗被诊断患有类风湿关节炎的 “患者” 方面的安全性和有效性的方案，不能破坏新颖性。委员会最终不同意这一立场。这里需要注意的是，这一观点一定程度上可能与说明书中对 “治疗” 的定义有关，说明书中的定义包括 “治疗性治疗以及预防性或预防措施”。说明书还将 “有效量” 定义为 “对治疗IL-6相关疾病有效的抗体量”。因此，在委员会看来，这进一步证明了有效性并非 “治疗” 一词的隐含含义。因此，委员会认为，“治疗方法” 仅要求该方法是以治疗类风湿关节炎为目的而实施的，而不论其安全性和有效性如何。

　　在澳大利亚，在Mylan Health Pty Ltd诉Sun Pharma ANZ Pty Ltd[2020] FCAFC 116案中，联邦法院认为，临床试验方案中包含的披露和假设可能会破坏新颖性。此案专利涉及Mylan公司产品非诺贝特的第二医疗用途，即治疗糖尿病视网膜病变。Sun Pharma提交了一项方案（ACCORD方案），该方案涉及对患有心血管疾病的糖尿病患者进行非诺贝特的双盲随机试验，作为试验的一部分，其中涉及非诺贝特治疗对糖尿病视网膜病变的影响，该方案提到一种假设方案，即已经通过他汀类药物治疗达到充分血糖控制的患者患糖尿病视网膜病变的风险可能会降低。全体法庭认为，ACCORD协议中的披露内容是“有目的地以所要求的剂量服用非诺贝特和他汀类药物”的指示，目的是治疗或预防视网膜病变。法院认为，无需验证即可使披露预见治疗方法的权利要求，并裁定“先前文件披露了在后发明的内容。如果披露了这一点，则该发明不具有新颖性。” 此案反映了澳大利亚与海外相比在新颖性挑战中处理临床试验信息的方法存在显著差异。值得注意的是，Mylan公司曾援引英国判例法来支持其论点，即ACCORD协议不能预见所要求的发明，因为它只不过是一种合理的治疗假设，而不是治疗方法。然而，法院认为，由于对瑞士式治疗方法权利要求的处理方式不同，英国法院适用的原则不适用于澳大利亚。因此，该案为临床试验文件与澳大利亚专利无效性的相关性提供了一个重要的先例。

　　3.2 关于患者知情同意书

　　患者知情同意书上面可能包含了治疗方案的一部分或全部信息，以便供患者了解治疗方案并做出知情同意。如果患者的知情同意书包含了保密义务，则不被认为是对任意不特定人的披露，因此不被视为现有技术。但知情同意书并不总是被视为保密的，如果有证据表明相关持有人并不受特定保密义务约束，则可能构成现有技术。澳大利亚联邦法院的一项判决证明了这一点，在该判决中，一份患者知情同意书被认为是公开可获取的，因此属于现有技术，因为它表明潜在患者在给予同意之前可以与任何人讨论试验的细节。

　　3.3 关于临床试验用药的分发

　　临床试验中涉及试验用药的分发，这可能涉及公开使用，从而有可能破坏方案的新颖性。

　　在欧洲和美国，在提交专利申请之前对发明进行公开使用都可能导致专利申请不具备专利性。然而，有些发明可能只有在临床试验期间将候选药物分发给参与者使用时才能被识别出来。因此，有必要了解在哪些情况下，临床试验会被认定为属于在先的公开使用。

　　欧洲的一些相关裁决

　　在EPO，评估与临床试验相关的公开使用时一个必须要考虑的问题是参与者是否可以自由处置药物。

　　在2011年上诉委员会作出的T 7/07号裁决中，试验不要求返还未使用的药物。因此，上诉委员会得出结论，试验组织者已经失去了对药物的控制，因为参与者可以自由处置药物。上诉委员会认为，这实际上使药物可供公众获取，因此，该药物的权利要求因先前的公开使用而被认定缺乏新颖性。随后EPO的判例法明确指出，并非所有的试验方案都会导致先前的公开使用。欧洲药品管理局的GCP（良好临床试验规范）指南明确要求必须遵守试验方案。因此，欧洲专利局承认，对于按照良好临床试验规范指南进行的试验，参与者应遵守方案。

　　T 670/20号裁决就涉及这样一个案例，该试验方案规定研究人员有义务确保药物可追溯，并要求返还未使用的药物。在这种情况下，临床试验参与者被视为与试验组织者建立了一种 “特殊关系”，他们不能自由处置药物。因此，上诉委员会认为该药物并未向公众提供，所以不存在先前的公开使用。

　　这一原则在EPO对欧洲专利EP 2345410作出的异议裁决中，在临床试验期间药物实际丢失的情况下得到了验证。其中一名异议人指出，有证据表明许多患者在随访期间退出了研究，他们认为这意味着对药物失去了控制。然而，异议部门认为，应首要考虑是否严格遵守试验方案。尽管异议人提供了证据表明在随访期间携带药物的患者丢失了，但异议部门认为，临床试验方案中要求返还未使用药物的规定优先于随访中患者丢失的情况。因此，这样看来遵守试验方案的预期优先于明显的药物控制丢失情况。这似乎有利于专利申请人和专利权人。不过，该裁决已被上诉，上诉委员会是否会得出相同结论还有待观察。

　　不过，上面这种 “特殊关系” 不能超出试验研究人员和参与者之间。在T 239/16号裁决中，该案件涉及一项关于唑来膦酸治疗骨质疏松症的专利申请。最接近的现有技术是一份临床试验方案，该方案披露了唑来膦酸在治疗骨质疏松症方面的临床研究。在该案中，潜在的试验参与者被积极鼓励与他们的医生和家人讨论该试验。上诉委员会发现，参与者的家人和医生都没有与试验组织者建立特殊关系。因此，他们被视为公众成员，参与者分享的任何信息都被公开披露，不被视为受任何保密义务的约束。

　　美国的案例情况

　　在美国，要判断是否在一项临床试验中构成公开使用，可能取决于是否存在保密协议以及向受试者和合作者披露的试验细节程度。

　　在 2013年5月的 Dey Pharma LP v. Sunovion Pharmaceuticals Inc.一案中，联邦巡回上诉法院探讨了在所主张发明的有效申请日期之前进行的临床试验是否构成先前的公开使用。在该案中，研究人员签署了保密协议，但受试者没有签署。尽管该临床试验测试了涉案药物的配方，但法院认为该临床试验不构成公开使用，因为进行该试验时具有合理的保密预期。法院强调，尽管受试者不受保密协议的约束，但他们不知道药物的具体配方。只有研究人员知道配方，并且他们签署了保密协议。因此，该临床试验不构成公开使用。

　　将上述Dey案与2013年9月判决的 Pronova BioPharma Norge AS v. Teva Pharmaceuticals USA Inc.案进行对比，可以确认保密协议对于确定临床试验是否构成公开使用至关重要。在Pronova案中，联邦巡回上诉法院认为，将带有分析证书的样品运送给合作者用于临床试验构成公开使用，因为分析详细说明了主张的配方。法院关注的是缺乏保密协议，以及与Dey案中的受试者不同，该合作者在该领域具有很高的专业技能。因此，不存在保密预期，从而构成了公开使用。

　　除了保密协议，联邦巡回上诉法院还会考虑临床试验研究人员对药品的控制程度。

　　在2008年判决的Bayer Schering Pharmaceuticals AG v. Barr Laboratories Inc.一案中，联邦巡回上诉法院认为，在一项临床试验中，患者未能返还未使用的药品，这并不构成先前的公开使用。法院认为，由于该试验要求患者记录一份日记，以记录其遵守用药方案的情况，因此存在足够的控制，不存在先前的公开使用。

　　4. 关于创造性（非显而易见性）

　　4.1 欧洲

　　在考虑与临床试验方案相关的现有技术文件是否影响所主张发明的创造性（非显而易见性）时，欧洲专利局会会特别考虑是否该文件提供了合理的成功预期（“reasonable expectation of success”）

　　在2021年10月上诉委员会作出的T 1806/18号裁决涉及的是一项针对癌症治疗药物尼洛替尼苹果酱配方的专利，在其有效日期之前有一份公开的儿科临床试验研究计划，该计划公开了使用胶囊或将主药分散在酸奶或苹果酱中进行治疗的情况。鉴于所提供的技术信息，技术上诉委员会得出结论，该儿科研究计划并未提供关于苹果酱对尼洛替尼生物利用度的食物效应的相对方向或程度提供合理的预期。因此，上诉委员会认为该发明并非显而易见。

　　在2017年上诉委员会作出的T 239/16号裁决中，专利涉及唑来膦酸治疗骨质疏松症的特定剂量方案。上诉委员会发现，临床试验研究文件让人预期所主张的剂量方案会成功，这使得该权利要求显而易见。

　　欧洲专利局在评估是否存在合理的成功预期时也会考虑技术领域的情况。在2022年3 月作出的T 2963/19号裁决中，上诉委员会探讨了一项针对吉西他滨耐药性胰腺癌治疗的III 期临床试验方案是否会让人对该治疗产生成功预期。委员会承认，在这样一个治疗开发具有挑战性且临床试验成功率较低的领域，仅一份方案并不能提供真正的成功预期。然而，委员会也考虑了已完成的I期和II期研究的积极结果，并决定这些结果与III期方案的教导相结合，产生了合理的成功预期。

　　合理的成功预期并不等于成功的希望或愿望。欧洲专利局确实区分了合理的成功预期和成功的希望。在2022年2月上诉委员会作出的T 108/21号裁决中，一份宣布进行1.25 毫克和0.5 毫克剂量III期临床试验的新闻稿被视为针对0.5毫克剂量治疗的权利要求的现有技术。然而，上诉委员会认为这一宣布只是一种 “成功的希望” 或仅仅是一种愿望的表达。这与合理的成功预期形成对比，后者是对现有事实进行的预先科学评估。

　　上诉委员会提出的另一个判断是否存在合理成功预期的因素是，本领域技术人员是否会基于现有知识在合理的时间限制内理性地预测出一个成功的结果。因此，欧洲专利局明确区分了更详细的披露内容，如临床试验方案，以及更有限的披露内容，如新闻稿。在2022年2月9日作出的T 1437/21号裁决中，上诉委员会重申，在评估非显而易见性时，合理的成功预期概念是决定性的。所主张的特定患者群是患有中度肾功能损害的糖尿病患者，而相关的现有技术是一份与更广泛的临床试验相关的新闻稿，并非针对该特定患者群。在此案中，上诉委员会发现，仅仅将糖尿病患者纳入临床试验并不能提供他们会得到成功治疗的合理预期，因此这些权利要求被认定具有创造性。

　　4.2 美国

　　联邦巡回上诉法院认为，受试者对候选药物的反应是进行临床试验的必然结果（"an inherent result”）。因此，已公布的临床试验方案可能会预见（102条新颖性)）或使在方案中披露的方面的权利要求变得显而易见（103条非显而易见性），即使治疗效力（efficacy）是权利要求的一个特征。

　　在 Salix v. Norwich案中，联邦巡回上诉法院维持了将在ClinicalTrials.gov上公布的临床试验方案作为现有技术的决定，以认定受到质疑的权利要求因显而易见而无效。尽管该方案不包含有效性或安全性数据，但联邦巡回上诉法院维持了地方法院关于显而易见性的判决，因为该方案是以一篇期刊文章的形式公开的，该文章包含了关于涉案药物最佳剂量的治疗效力声明。然而，联邦巡回上诉法院认为，要使治疗效力成为临床试验出版物的固有方面，必须有必要的成功预期。

　　2017年，在Sanofi-Aventis U.S., LLC v. Watson Laboratories Inc.案中，联邦巡回上诉法院解释说，关于临床试验未来影响的事后声明可能没有必要的成功预期来支持显而易见性质疑。 在sanofi案中涉及两篇出版物，其中发明人基于对两项旨在测试一种药物对心律失常影响的临床试验的事后分析发表了意见。发明人在出版物中的声明和权利要求的措辞旨在使用该药物减少住院或死亡，而不是减少心律失常。出版物中称，发明人正在计划一项新的研究，以评估该药物对住院率的影响。双方都有专家支持相反的观点，即这些出版物是否提供了使用该药物降低住院率的成功预期。

　　联邦巡回上诉法院维持了美国特拉华州地方法院在2016年Sanofi v. Glenmark Pharmaceuticals Inc.案中的判决，该判决严重依赖Sanofi的专家意见，即沃森实验室公司未能证明存在成功预期。此案不仅证明了可靠专家证词的重要性，也表明并非所有临床试验出版物都必然意味着成功。

　　5. 申请人的应对策略

　　对于申请人来说，首先要尽可能避免在专利申请日（包括优先权日）之前使药品临床试验相关信息（包括试验方案、分发的药品、知情同意等资料）处于公开的情况下，换言之，专利申请应保证在此前提交。

　　如果临床试验信息已被提前公开，申请人可以考虑寻找实际临床方案与公开的临床试验方案的细节差别，毕竟在实际实施的临床试验可能存在着一些细微的尚未被方案公开的信息。另外，申请人有必要仔细核实临床方案的不同修订版本及其各自公开时间，有可能从中找到突破口。

　　在创造性方面，很多情况下临床试验方案公开与要保护的治疗方案之前的差异在于试验的结果或者说技术效果，设法证明不存在合理的成功预期就成了申请人最重要的任务，一方面可以从技术领域和现有技术水平去考虑分析，例如抗癌药领域的研发难度非常大，临床试验失败可能性非常大，可预期性非常低。另一方面，申请人可以借助临床试验结果表明存在于预料不到的技术效果。

　　总之，对于医药企业申请人和专利代理人而言，在制定临床试验公开策略时，应充分考虑目标市场的专利法要求。建议在确保符合法规要求的前提下，尽量控制公开内容的范围和深度，以保护潜在的专利权益。

　　参考文献

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